Доклиническая характеристика эффективности и безопасности биологического препарата N

Том 13 научных отчетов, номер статьи: 11778 (2023) Цитировать эту статью

407 Доступов

Подробности о метриках

Ингибирование ремоделирования актина в нервах модулирует распространение потенциала действия и, следовательно, может быть использовано для лечения острой боли. N-001 — это новый белковый анальгетик, созданный на основе нескольких токсинов C. Botulinum. N-001 воздействует на сенсорные нейроны посредством связывания ганглиозида GT1b и АДФ-рибозилирования G-актина, уменьшая ремоделирование актина. Активность и эффективность N-001 оценивали ранее in vitro и на модели воспалительной боли у мышей. Чтобы оценить значимость N-001 для лечения острой послеоперационной боли, в настоящем исследовании оценивалась эффективность N-001 на модели разреза задней лапы мышей путем введения блокады околооперационного и подколенного нерва в сочетании с механическим тестированием. N-001 обеспечивал облегчение болевого поведения в течение 3 дней и на 2 дня дольше, чем обычный анестетик длительного действия бупивакаин. Доклинические исследования безопасности N-001 показали, что препарат не вызывает токсических или побочных иммунологических реакций при многократном приеме у мышей. Эти результаты в сочетании с результатами прошлых целевых исследований стимулируют дальнейшее исследование N-001 в качестве анальгетика для послеоперационного обезболивания с потенциалом действовать как дифференциальная специфическая для ноцицепторов нервная блокада.

Послеоперационная боль определяется как боль, возникающая у пациента после операции1. Плохо купируемая послеоперационная боль может привести к более длительному пребыванию в больнице, осложнениям и плохой реабилитации2. Это может привести к хронической боли, если острая боль длится долго, и может снизить качество жизни. Использование опиоидной анальгезии остается основой лечения послеоперационной боли3 и привело к чрезмерному использованию опиоидов для облегчения боли, особенно во время хронических заболеваний, что оказывает значительное влияние на клинические результаты4,5. Эпидемия опиоидов является одним из крупнейших кризисов общественного здравоохранения, с которыми столкнулись Соединенные Штаты6. Ежедневно в результате передозировки наркотиков умирает более 125 человек, что создает социально-экономическую нагрузку на систему здравоохранения7,8,9,10. Мировой послеоперационный рынок быстро расширяется из-за увеличения количества хирургических процедур, тяжести послеоперационной боли и внедрения методов лечения боли в развивающихся странах11. Следовательно, крайне важно изучить другие варианты неопиоидного лечения боли12,13.

Терапия на основе белка является жизнеспособной альтернативой обычным опиоидам и может помочь справиться с опиоидным кризисом14,15. В настоящее время изучаются несколько пептидов, которые нацелены на ионные каналы, нейрональные никотиновые рецепторы (nAChR), временные рецепторные потенциальные каналы (TRP) и различные неопиоидные рецепторы, связанные с G-белком (GPCR)16,17,18,19. Главной проблемой этих препаратов является отсутствие у них специфичности, приводящее к нецелевому эффекту в сочетании с ограниченным эффектом из-за быстрого клиренса20,21. Ключевым компонентом воспалительной боли является цитоскелетный актин (F-актин) в сенсорных нейронах, который способствует структурной и функциональной пластичности22,23. Снижение содержания F-актина в сенсорных нейронах за счет смещения актина на беговой дорожке может блокировать передачу болевых сигналов за счет ограничения активности ионных каналов. Ранее мы продемонстрировали разработку и использование нового рекомбинантного белка (N-001) в качестве потенциального анальгетика при воспалительной боли in vitro и in vivo24,25. N-001 представляет собой рекомбинантный белок, полученный из нескольких токсинов Clostridium botulinum. Белок состоит из реконструированного C2II-C1 из токсина C2 с замещенным C-концевым доменом из токсина C1, который отвечает за связывание и транслокацию активного компонента, называемого C2I25. C2I представляет собой АДФ-рибозилазу, которая посттрансляционно модифицирует G-актин 26,27. N-001 специально нацелен на сенсорные нейроны, что было продемонстрировано in vitro путем избирательного поглощения сенсорными нейронами, а не мотонейронами24,25. Кроме того, было обнаружено, что эффективность C2C in vivo действует против острой боли, связанной с ноцицепторами, без влияния на двигательную функцию24,25. Кроме того, его большой размер и местное управление уменьшают распространение и препятствуют вовлечению центральной нервной системы24,25. Эти особенности делают его привлекательным перспективным кандидатом для использования в качестве послеоперационного анальгетика.