Порог защитных антител малярийной вакцины RTS,S/AS01 коррелирует с дозой антигена и адъюванта на мышиной модели

npj Вакцины, том 8, Артикул: 114 (2023) Цитировать эту статью

509 доступов

2 Альтметрика

Подробности о метриках

Мышиные модели полезны для раннего отбора кандидатов на вакцину против малярии. Армейский исследовательский институт Уолтера Рида оптимизировал модель заражения трансгенным спорозоитом Plasmodium berghei для сравнения эффективности вакцин с белком циркумспорозоита Plasmodium falciparum (CSP). Вакцина RTS,S компании GSK, содержащая адъювант AS01, может защитить от малярии людей, ранее не болевших малярией. Мы сообщаем, что вакцина RTS,S/AS01 вызывает высокий уровень стерильной защиты в нашей модели на мышах. Понижающее титрование антигена при постоянной дозе AS01 выявило мощный эффект снижения дозы антигена и превосходство RTS,S/AS01 над растворимым антигеном CSP. RTS,S-опосредованный защитный иммунитет был связан с порогом титра основных повторных антител. Комбинированное титрование антигена и адъюванта показало, что уменьшение количества адъюванта может улучшить усиление антител после третьей вакцинации и снизить пороговую концентрацию антител, необходимую для защиты. Мышиные модели могут обеспечить путь для доклинической оценки стратегий по улучшению вакцин CSP против малярии.

По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2020 году зарегистрировано 241 миллион случаев малярии, в результате чего 627 000 человек умерли1. Несмотря на успех программ борьбы, малярия, похоже, растет, и наличие эффективной вакцины может значительно ускорить ее ликвидацию2. Белок циркумспорозоита Plasmodium (P.) falciparum (CSP) является наиболее распространенным белком на стадии спорозоита и, как полагают, необходим для структурной целостности, подвижности и инвазии гепатоцитов человека3. Структурно CSP P. falciparum состоит из консервативного N-концевого домена, 38 основных повторов NANP, 4 повторов NVDP и полиморфного С-концевого домена. Антитела против CSP могут блокировать заражение гепатоцитов спорозоитами, образуя осадок на поверхности спорозоитов4. Вакцинация CSP обеспечивает стерилизующую защиту от контролируемой малярийной инфекции человека (CHMI), передаваемой через укус комара5.

RTS,S/AS01E (Mosquirix) — лицензированная вакцина против малярии первого поколения. В соответствии с рекомендацией ВОЗ 2021 года по рутинному использованию у детей в возрасте ≥5 месяцев, проживающих в районах с умеренной и высокой передачей малярии6, RTS,S проходит пилотное внедрение в Гане, Кении и Малави. RTS,S представляет собой смешанную частицу, содержащую антиген BS гепатита, слитый с 18 копиями основных повторов NANP и C-концевым доменом штамма CSP P. falciparum 3D7, а также свободный антиген BS гепатита7. В состав RTS,S входит запатентованный адъювант AS01E компании GSK, который содержит липосомальную композицию двух иммуностимуляторов: агониста толл-подобного рецептора 4 (монофосфориллипид A (MPL)8) и сапонина QS-21, выделенного из коры Quillaja saponaria. Tree9 (25 мкг MPL и 25 мкг QS-21).Адъювант AS01 опосредует усиление иммунитета посредством синергического действия MPL и QS2110. В начале 1990-х годов Армейский исследовательский институт Уолтера Рида (WRAIR) в сотрудничестве с GSK провел гомологическое CHMI. испытания составов RTS,S на добровольцах из США 11. Рандомизированные исследования CHMI показали эффективность в диапазоне 30–50% при использовании RTS,S с AS02 (адъювантная система, содержащая 50 мкг MPL и 50 мкг QS-21 в эмульсия) или AS01B (адъювантная система, содержащая 50 мкг MPL и 50 мкг QS-21 в липосомальной композиции)12. Впоследствии сообщалось, что эффективность RTS,S/AS01B против малярии у взрослых кенийцев составила ~30% в течение 12-летнего периода. период в месяц 13. У детей в Мозамбике в возрасте 1–4 лет 3 дозы RTS,S, приготовленные вместе с AS02, показали эффективность ~30% в течение 42 месяцев14,15. Педиатрическая форма RTS,S/AS01E, вводившаяся детям в возрасте 5–17 месяцев в Кении и Танзании, показала эффективность 39% и 46% через 12 или 15 месяцев после вакцинации16. В многоцентровом исследовании фазы 3 эффективность RTS,S/AS01E составила 55% против клинического заболевания и 47% против тяжелого заболевания в течение первых 12 месяцев наблюдения после третьей вакцинации17. Основные исследования в Африке сообщили о 46% эффективности против клинического заболевания и 36% эффективности против тяжелого заболевания в течение первых 18 месяцев наблюдения после третьей вакцинации18. При 4-летнем наблюдении за детьми, получившими 4 вакцинации RTS,S/AS01E, была зарегистрирована 36%-ная эффективность против клинического заболевания и 32%-ная эффективность против тяжелого заболевания19. Эти клинические испытания показали, что вакцинация RTS,S в ее нынешнем составе и календаре демонстрирует меньшую эффективность в районах, эндемичных по малярии, чем в CHMI20.

100) in AT1, as compared to VT1 (Fig. 3), indicating an antigen dose-sparing effect of higher AS01 doses in AT1 after the priming vaccination. For booster doses, the fold-change of NANPx6, Pf16 and Hep-B titers post-2nd vaccination (Fig. 4a) was higher in magnitude than post-3rd vaccination (Fig. 4b). The dose-sparing effect of higher AS01 in AT1 on ELISA titers was most obvious after the 2nd vaccination and at the lowest antigen dose (AT 0.05 µg RTS,S + 50 µL AS01 vs. VT 0.06 µg RTS,S + 0.61 µL AS01, Mann-Whitney test P values < 0.01) (Fig. 4a). However, this dose-sparing effect was largely absent after the 3rd dose, despite the higher AS01 doses in AT (Fig. 4b). The NANPx6 ELISA titers, which historically have been correlated with RTS,S-mediated protection45, showed greater boosting post-3rd vaccination for VT1 groups than AT1 (Fig. 4b), contrary to the NANPx6 boosting trends observed post-2nd vaccination (Fig. 4a). The geometric mean titer (GMT) against NANPx6 in AT1 was considered saturating (OD = 1 titers ~105) across antigen doses after the 2nd vaccination (Fig. 4c), as no significant boosting was observed when comparing post-2nd and post-3rd vaccination titers (Mann-Whitney test P values not significant). In contrast, the NANPx6 GMT in VT1 showed significant boosting between 2nd and 3rd vaccinations (Mann–Whitney test, P values < 0.01), and an effect of antigen dose titration on titers was clearly observed (Fig. 4d). Together, higher adjuvant doses in AT1 regimens improved the major repeat antibody boosting post 2nd vaccination, but it may have masked a critical antigen dose effect and inhibited the major repeat titer boosting post 3rd vaccination./p>