Иммуногенность вакцины Plasmodium vivax на основе связывающего белка Даффи, составленной с использованием адъювантов, совместимых для применения у людей

Том 13 научных докладов, номер статьи: 13904 (2023) Цитировать эту статью

122 доступа

4 Альтметрика

Подробности о метриках

Инвазия ретикулоцитов мерозоитами Plasmodium vivax зависит от взаимодействия связывающего белка Даффи Plasmodium vivax (PvDBP) с антигенным рецептором Даффи для хемокинов (DARC). N-концевая богатая цистеином область II PvDBP (PvDBPII), которая связывает DARC, является ведущим кандидатом на вакцину против малярии, вызванную P. vivax. Здесь мы оценили иммуногенность рекомбинантного PvDBII, составленного с адъювантами Matrix-M и GLA-SE, на мышах. Анализ ответов антител выявил сопоставимые титры распознавания ELISA, а также сходное узнавание нативного PvDBP у шизонтов P. vivax с помощью иммунофлуоресцентного анализа. Более того, антитела, индуцированные двумя составами адъюванта, имели сходные функциональные свойства, такие как авидность, профиль изотипа и ингибирование связывания PvDBPII-DARC. Кроме того, антитела против PvDBPII были способны блокировать взаимодействие DARC с гомологичным аллелем PvDBPII SalI, а также с гетерологичным аллелем PvDBPII PvW1 из тайского клинического изолята, который используется для лечения контролируемых малярийных инфекций человека (CHMI). Перекрестная реактивность этих антител с PvW1 позволяет предположить, что иммунизация штаммом PvDBPII SalI должна нейтрализовать инвазию ретикулоцитов зараженным штаммом P. vivax PvW1.

Из пяти видов Plasmodium, поражающих человека, наиболее преобладают P. falciparum и P. vivax. Хотя P. falciparum является наиболее вирулентным, P. vivax имеет самое широкое географическое распространение в мире1. Меры профилактики и контроля привели к существенному снижению заболеваемости малярией и связанной с ней смертности за последние два десятилетия2. Однако меры борьбы оказались более эффективными для P. falciparum, чем для P. vivax, из-за уникальной биологии P. vivax3. Раннее появление гаметоцитов P. vivax приводит к быстрой передаче инфекции еще до появления первых клинических симптомов и обращения пациента за лечением. Кроме того, латентная стадия гипнозоита в печени, которая не обнаруживается, может вызвать инфекцию в крови через несколько недель, месяцев или лет после первоначального заражения. Если мы хотим добиться ликвидации P. vivax, необходимы новые инструменты. Эффективная вакцина может сыграть важную роль в достижении этой цели.

Клинические симптомы малярии полностью связаны с кровяной стадией жизненного цикла P. vivax, которая включает заражение ретикулоцитов, внутриклеточную репликацию и выход мерозоитов следующего поколения, которые продолжают инвазировать свежие ретикулоциты. По мере развития цикла инвазии и репликации паразитемия возрастает, что приводит к клиническим симптомам при пересечении порога лихорадки. Инвазия P. vivax в ретикулоциты представляет собой сложный процесс, включающий множественные взаимодействия рецептора и лиганда. Ключевое взаимодействие, которое, по-видимому, имеет важное значение для инвазии, опосредовано взаимодействием связывающего белка Даффи P. vivax (PvDBP) с рецептором антигена Даффи для хемокинов (DARC) на ретикулоцитах4,5. Связывающий домен PvDBP был картирован в консервативной богатой цистеином области массой 39 кДа, называемой областью II (PvDBPII)6. Было показано, что при естественном воздействии реакции ингибирования связывания антител, вызванные против PvDBPII, коррелируют с защитой от инфекции P. vivax7,8. Кроме того, было обнаружено, что эти антитела с высоким титром, ингибирующие связывание PvDBII, могут блокировать связывание DARC различными вариантами PvDBPII.

PvDBPII, основанный на эталонной последовательности Сальвадора I (SalI), был экспрессирован как рекомбинантный вакцинный антиген в E. coli и очищен до гомогенности в его нативной конформации9,10,11,12. Рекомбинантный PvDBPII, содержащий различные адъюванты, был протестирован на животных моделях10,12,13. В этих исследованиях было обнаружено, что PvDBPII, составленный с использованием стабильной эмульсии глюкозилпиранозильного липидного адъюванта (GLA-SE), вызывает образование высоких титров антител, ингибирующих связывание PvDBPII, которые превосходят штамм и блокируют связывание рецепторов с помощью различных полиморфных доменов PvDBPII. Эти наблюдения доклинических и полевых исследований дают основание для разработки вакцины на основе PvDBPII, которая могла бы защитить от различных штаммов P. vivax. PvDBPII/GLA-SE впоследствии был протестирован в ходе клинического исследования фазы I с увеличением дозы, которое продемонстрировало, что он безопасен и иммуногенен, вызывая высокий титр связывающих ингибирующих антител против PvDBPII14.